在一项新的研究中，辛辛那提儿童医院医疗中心的医生和科学家利用新的干细胞技术在实验室中再生和研究患者特定皮肤，让他们精确地近距离观察遗传性DNA缺陷如何导致患有范科尼贫血（FA）的儿童和年轻人的皮肤损伤和致命的鳞状细胞癌。

  研究人员在《Cell Stem Cell》杂志上发表了他们的发现，他们现在正在使用复杂的三维实验室模型来筛选延缓或阻止疾病进展的药物。

  “鳞状细胞癌是一个全球性的健康问题，FA儿童的DNA不稳定性使他们极易感染。与一般人群不同，发生在头颈部、肛门生殖区和皮肤的鳞状细胞癌往往具有非同寻常的侵袭性和致命性。”——Susanne Wells博士，辛辛那提儿童癌症和血液疾病研究所的主要研究者和癌症生物学家

  有针对FA的治疗方法，但Wells解释说，由于该疾病的作用方式，它们具有副作用。

  “我们需要有效的治疗方法，但由于小鼠模型不能完全重现人类疾病，因此很难确定FA基因突变的分子和细胞后果。

  幸运的是，我们的三维人体表皮生物工程模型正在帮助我们克服这一问题。”Wells说。

  DNA不稳定的途径

  FA是一种遗传性疾病，由人类生殖（生殖系）细胞20多个基因的功能缺失突变引起。通常，FA通路在正常皮肤结构和功能中起着重要作用。尽管所有细胞都含有交联的DNA，但FA患者中DNA修复机制的缺陷会导致缺陷性交联的积累。这使得患有FA的孩子容易出现DNA不稳定，骨髓衰竭和癌症。

  当前研究的研究人员在他们最新的数据中证明了这一点。他们进行了一项小型的临床对照试验，以证明FA突变的患者更容易因环境压力而导致皮肤损伤和水疱。

  这项由辛辛那提儿童机构审查委员会批准的测试，包括对患有FA的儿童和年轻人和没有FA德对照组的手臂施加适度的压力。

  与非FA对照组相比，FA患者出现皮肤水疱的速度要快得多，这表明FA患者存在内在的皮肤脆弱性。

  模仿自然的发展过程

  为了追踪FA患儿表皮脆弱性的生物学发展，我们利用捐赠的皮肤组织来产生患者来源的多能干细胞（PSC）。PSC具有胚胎样特征，可以在体内形成任何类型的组织。

  在这项研究中，患者特异性干细胞含有FA基因突变，为了直接比较的目的，研究人员可以使用诱导系统来纠正这些突变。

  然后通过生化方法将PSC转化为表皮干细胞和祖细胞，在这个发育阶段FA突变通常开始破坏皮肤功能。

  然后利用表皮干细胞和祖细胞生成复杂的三维表皮模型，称之为器官型皮肤筏，未经矫正也含有FA突变。

  FA患者的特异性组织减少了细胞间的连接，这是皮肤形成和功能的关键生物学联系，以及其他分子和结构缺陷。

  这些缺陷转化为机械诱导的压力后皮肤加速水疱，从而引发疾病进程，进而发展为癌症。FA中的皮肤脆弱性也可能通过身体暴露于外部环境中的致癌物质而促进癌症。

  据该研究的第一作者，实验室的研究员，Sonya Ruiz-Torres博士说，该项目还在继续研究中。

  由于研究受到少数患者的限制，研究人员正在制作3D人体器官型皮肤筏，以研究更广泛的FA突变人群。

  这可以使科学家们更全面地了解不同的FA基因突变疾病过程，以及这些过程是如何促进鳞状细胞癌的，并有助于提高他们工作的潜在临床影响。

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